Romdraculas

By , 2017年2月28日 5:31 AM

路上演奏に飛び入りで参加した韓国人ウッドベーシストが話題になっています。

【鳥肌】路上演奏に飛び入り参加を申し出た青年。最初はナメていたバンドマンたちだが、、

私が気になったのは、路上演奏していたジプシー演奏家の方で Romdraculasというグループのようです。ヴァイオリニストが良い味を出しています。

CDは手に入らなかったのですが、Youtubeでいくつか演奏を聴くことが可能です

・CZARDAS por ROMDRACULAS DE FIRENZE

チャルダーシュはジプシー音楽の定番ですね。

・I Will Survive (Cover) – Romdraculas

私にとって “I will survive” といえば Igudesman & Jooなのですが、Romdraculasも素晴らしいです。

・Rom Draculas

こちらは、ジャズのスタンダード・ナンバーの “minor swing” から始まり、途中でモーツァルトの交響曲第40番第1楽章がアレンジされます。そこで拍手。

ちなみに、私が最も好きなジャズ・ヴァイオリニストであるステファン・グラッペリが、ギタリストのジャンゴ・レインハルトと演奏した “minor swing” も youtubeで聴くことが可能です。

・Minor Swing – Django Reinhardt & Stéphane Grappelli

ジャンゴといえば、モダン・ジャズ・カルテットのジョン・ルイスが「ジャンゴ」を作曲していて、私はステファン・グラッペリが演奏する「ジャンゴ」を聴いたのが、彼にハマったきっかけです。

・Django Reinhardt & Stephane Grappelli – Django (動画はラインハルトではなく別のギタリスト)

話が随分と脱線してしまいました。とはいえ、いずれもお勧めの動画なので是非ごらんください。


パーキンソン病と iPS

By , 2017年2月4日 10:48 AM

ついにパーキンソン病に対する iPS治療の臨床試験が始まりそうですね。

パーキンソン病を他人のiPSで治療 京大研究所、30年度治験開始へ

産経新聞 2/4(土) 7:55配信

人工多能性幹細胞(iPS細胞)を使ったパーキンソン病の治療を研究している京都大iPS細胞研究所(CiRA(サイラ))の高橋淳教授は3日、他人の細胞から作ったiPS細胞による治療の実用化へ向け、平成30年度の治験開始を目指すことを明らかにした。

他人由来のiPS細胞をめぐっては、理化学研究所などによる網膜移植の臨床研究について厚生労働省が了承。厚労相が2日付で通知している。

高橋教授によると、拒絶反応が起きにくい免疫型を持つ健常者の血液からあらかじめ作製し、ストックしていたCiRAの再生医療用のiPS細胞を使用。今後の実用化段階では、iPS細胞から作製した神経前駆細胞を、パーキンソン病患者の脳内に注入して移植する方法で手術を行う。

CiRAでは、患者自身のiPS細胞を使った臨床研究も検討したが、高橋教授は「患者自身のiPS細胞を使用する計画は、コストや時間のめどがたたなかった」と説明。結果的に、他人のiPS細胞を使う方が実用化への早道になると判断したという。

また、ストック細胞を使うことで費用や移植までの期間が縮減できることが期待され、高橋教授は治療費を数百万円レベルに抑えることを目標とした。

計画では、国から医薬品医療機器法(旧薬事法)に基づく承認を得られれば、大日本住友製薬(大阪市)がiPS細胞由来の神経細胞を再生医療用に製品化する方針。

2015年5月の神経学会総会で、「2015年中の臨床試験を目指す」という発表があった話は、昔ブログで書きました。その後、なかなか臨床試験の話が聞こえてこないので、2016年秋の神経学会東北地方会前日の講演で、高橋教授にどうなっているのか質問しました。そうすると、「患者から iPS細胞を作成して移植する (=自家移植) のはコストがかかりすぎるので、他人由来の iPS細胞を使うことにした (=他家移植) ため、追加での研究が必要になっている」とのことでした。具体的には、他人由来の細胞だと免疫抑制をどうするかというのが重要になってくるようです。個人的に聞いたことなのでブログには書かずにいたのですが、ついに報道されました。

患者さんからは、「iPS治療をすればパーキンソン病は治るのか」と聞かれることが多いのですが、治療効果はあるにしても、それで完治というわけではなく、薬物療法やリハビリなども継続していく必要はありそうです。


最近の医学論文 後編

By , 2017年2月1日 6:23 PM

前編】より

BE-FAST (Balance, Eyes, Face, Arm, Speech, Time): Reducing the Proportion of Strokes Missed Using the FAST Mnemonic. (2017.1.12 published online)

脳卒中の早期発見の啓蒙活動に、海外では FASTをよく用いる。これは、Face, Arm, Speechの略で、これらの異常があれば脳卒中の可能性があるとするもの。ただし、これでは 14.1%を見逃してしまう。そこで、Balance, Eyesという、バランスの異常と視覚症状を加えると、見逃しが 4.4%に減少するのではないかという報告。

BE-FASTだとゴロが良いので、脳卒中早期発見の啓蒙に使えるのではないかと思う。ただ、バランスの異常は、発熱でふらついていても起こりそうだから、特異度は低くなりそうだけれど・・・。

Incidence and outcome of functional stroke mimics admitted to a hyperacute stroke unit. (2016.8.28 published online)

脳卒中と誤診されるような紛らわしい病態を stroke mimicsと呼ぶ。脳卒中としてロンドンの超急性期脳卒中ユニットに入院した症例 1165名を対象に、stroke mimicsについて調べた。実際に脳卒中だったのは 904名 (77.6%)、medical mimicsは 163名 (14%)、functional mimics (≒心因性) は 98名 (8.4%) だった。Medical mimicsでは過去の脳卒中による機能障害、てんかん、片頭痛などが多かった。

medical mimics

medical mimics

こんなに心因性って多いのかなぁ・・・とも感じるけれど、著者らの所属に “Department of Neuropsychiatry” “Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience” というのがあるので、精神疾患を持つ患者のかかりつけが多いのかもしれない。

Impact of Rehabilitation on Outcomes in Patients With Ischemic Stroke: A Nationwide Retrospective Cohort Study in Japan. (2017.1.20 published online)

虚血性脳卒中で入院した患者のリハビリ効果を調べるために、データベースを用いて 100719名を解析。リハビリ早期開始 (入院後 3日以内)、リハビリ強度 (単位数) について、Barthel index改善の有無を評価。早期開始による Barthel indexの改善は odds ratio 1.08 (95%信頼区間 1.04~1.13), 強化リハビリ療法 > 5単位/dayによる Barthel indexの改善は odds ratio 1.87 (95%信頼区間 1.69~2.07) であった。

解析に用いた数が大きいので有意差自体は出やすくなっている。しかし Barthel indexの改善に対する Odds比 1.08とか、リハビリを早期に始めるメリットって、この程度なのかと思った。一方で、リハビリ強度については、綺麗な量相関関係があり、しっかりとリハビリは頑張った方が良さそうだ。

YAMATO Study (Tissue-Type Plasminogen Activator and Edaravone Combination Therapy). (2017.1.24 published online)

日本からの報告。血栓溶解療法の前にエダラボンを投与しても、後にエダラボンを投与しても、再開通率や症候性脳卒中、mRSでの転帰に有意差はなかった。

個人的には、エダラボンの効果自体が微妙だと思っている (全くゼロじゃないだろうけれど、薬価に見合うだけのことはないのでは・・・) ので、予想範囲内の結論。エダラボンが本当に有効なのかについて、これまでの臨床試験はベースラインが揃っていなかったり、ブラインド化されていなかったりするので、きちんとしたデザインの RCTが行われることの方に関心がある。

Abstract 18462: Proton Pump Inhibitor Use Increases the Associated Risk of First-Time Ischemic Stroke. A Nationwide Cohort Study (2016.11.11 published online)

プロトンポンプ阻害薬 (PPI) が脳梗塞のリスクを高める (incidence rate ratio (IRR) of 1.21 (95% CI 1.16-1.27; P-value <0.0001)) という報告。

元々、AHA/ASA虚血性脳卒中予防ガイドライン2014の 2195ページには “Recently, evidence has emerged that proton pump inhibitors (PPIs), such as esomeprazole, may reduce the effectiveness of clopidogrel. However, a large population study from Denmark suggested that PPIs themselves may increase the risk of cardiovascular events, so that when they are used with clopidogrel, the PPI may be the culprit.” という記載があり、PPIで心血管イベントが増えるかもしれないとされていたけれど、それを裏付ける結果。最近、PPIの副作用についての論文が増えている。

Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified by the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS): July – September 2016 Report

FDAより、NOACsで血管炎の恐れとの安全情報。

ダビガトランとシンバスタチンの併用には注意

プラザキサとリポバスの併用で、出血リスクが高まる (OR 1.46[1.17-1.82]) らしい。詳細はリンク先のブログ記事参照。

WarfarinAssociated Nonuremic Calciphylaxis. (2017.1.11 published online)

ワルファリンに関連した非尿毒症性 Calciphylaxisの報告。著者らの 3例に加えて、15例の文献的検討。Calciphylaxisは腎不全に関連して起こることが近年話題になっているが、腎不全がなくてもワルファリン内服に関連して発症することが極めて稀ながらあるらしい。治療は抗凝固療法やチオ硫酸ナトリウム (デトキソール) などが用いられ、18例中 15例が生存した。古典的 Calciphylaxisの死亡率が 50~80%とされているのと比較すると予後は良好だった。

Facebookでこの論文について書いたら、リウマチ科医の先生から「vasculitis mimicsとして有名」と教えて頂いた。

Pharmacologic Treatment of Hypertension in Adults Aged 60 Years or Older to Higher Versus Lower Blood Pressure Targets: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. (2017.1.17 published online)

アメリカ内科学会とアメリカ家庭医学会より、高齢者の血圧管理についてのガイドラインが公表された。GRADEシステムで作成されている。

Recommendation 1:ACP and AAFP recommend that clinicians initiate treatment in adults aged 60 years or older with systolic blood pressure persistently at or above 150 mm Hg to achieve a target systolic blood pressure of less than 150 mm Hg to reduce the risk for mortality, stroke, and cardiac events. (Grade: strong recommendation, high-quality evidence). ACP and AAFP recommend that clinicians select the treatment goals for adults aged 60 years or older based on a periodic discussion of the benefits and harms of specific blood pressure targets with the patient.
Recommendation 2:ACP and AAFP recommend that clinicians consider initiating or intensifying pharmacologic treatment in adults aged 60 years or older with a history of stroke or transient ischemic attack to achieve a target systolic blood pressure of less than 140 mm Hg to reduce the risk for recurrent stroke. (Grade: weak recommendation, moderate-quality evidence). ACP and AAFP recommend that clinicians select the treatment goals for adults aged 60 years or older based on a periodic discussion of the benefits and harms of specific blood pressure targets with the patient.
Recommendation 3:ACP and AAFP recommend that clinicians consider initiating or intensifying pharmacologic treatment in some adults aged 60 years or older at high cardiovascular risk, based on individualized assessment, to achieve a target systolic blood pressure of less than 140 mm Hg to reduce the risk for stroke or cardiac events. (Grade: weak recommendation, low-quality evidence). ACP and AAFP recommend that clinicians select the treatment goals for adults aged 60 years or older based on a periodic discussion of the benefits and harms of specific blood pressure targets with the patient.
要するに、「何もない高齢者では収縮期血圧 150 mmHg以下、心血管イベントのリスクが高ければ 140 mmHg以下を目標にするが、個々の症例で利益と害をよく考えて決める」というもの。高齢者の血圧を下げすぎないのは最近のトレンドだが、やはり脳血管障害予防はある程度下げるほうが効果的ともいわれているので、妥当な結論ではないかと思う。ただ、細かい数字については色々議論があるようで、2017年1月30日の JAMAにはもう少し異なる提案が掲載されていた。

Hypertension

降圧基準の提案 (JAMA)

米国糖尿病学会から糖尿病の標準医療 2017年版が公開された。主な変更点はこちら

Management of Sepsis and Septic Shock. (2017.1.19 published online)

敗血症の治療ガイドラインである Surviving Sepsis Campaignが改定された。主要な推奨項目は下記 (抜粋)。

・敗血症と認識してから 1時間以内に、想定される病原体を全てカバーした広域抗菌薬を投与。

・解剖学的な感染源のコントロールを可能な限り速やかに行う。

・毎日、培養結果や臨床的改善を基に抗菌薬を de-escaltionすることを検討。

・敗血症性の低血圧がある場合、3時間以内に 30 ml/kgの晶質液を輸液。

・昇圧剤を要する敗血症性ショックでは、平均血圧 65 mmHgを目標とする。

・昇圧薬としては、ノルアドレナリンを第一選択薬とする。

・敗血症関連 ARDSでは、一回換気量 6 ml/kg、プラトー圧 30 cmH2O以下を目標とする。

→こちらの過去のブログ記事も参考に:入れる、締める、叩く!

Transient smartphone blindness: Relevance to misdiagnosis in neurologic practice. (2017.1.18 published online)

2016年に NEJM誌に報告された transient smartphone blindnessについて。メカニズムは、一般人向けのサイトに詳しい。それ自体に害はないのだけれど、頭部MRIで小血管病巣と思われる白質病変が散在していたため、多発性硬化症と誤診されてしまったという報告。

Ibrutinib monotherapy in relapsed/refractory CNS lymphoma: A retrospective case series. (2016.11.18 published online)

原発性中枢神経リンパ腫 (PCNSL) あるいは二次性中枢神経リンパ腫の対する Ibrutinibの後方視的ケースシリーズ 14名。いずれも、難治例 (12名) もしくは再発例 (2名)。最良の治療効果は、完全寛解が 3名、部分寛解が 4名。最終的には、5名死亡、6名が疾患活動性がありながら生存、3名が寛解を維持 (8, 8, 12ヶ月) であった。

Improved Muscular Weakness During Asthma Exacerbation. (2017.1.3 published online)

48歳男性、小児期からの筋力低下で、針筋電図や、血清CKレベルなどは正常。喘息発作のため、アルブテロールおよびステロイドの吸入を行ったところ、筋力が改善し、階段をのぼったり、数 km歩いたりできるようになった。

診断は先天性筋無力症。DOK7変異による先天性筋無力症では、サルブタモール吸入 (10 mg/day) で症状が改善することが知られているようだ。機序は不明だが、MuSKシグナル経路の障害を軽減することによる終板構造の安定化が仮説と唱えられているらしい。

AbbVie Initiates Phase 2 Clinical Trial Programs for ABBV-8E12, an Investigational Anti-Tau Antibody, in Early Alzheimer’s Disease and Progressive Supranuclear Palsy (2017.1.25)

AbbVie社が初期アルツハイマー病患者と進行性核上性麻痺患者を対象に、抗タウ抗体 ABBV-8E12の第二相試験を開始するらしい。

進行の遅い患者も多いので、52週間進行を観察して有意差を示せるかなぁ・・・という気はするけれど、薬剤の機序的にとても期待している。

Burnout, career satisfaction, and well-being among US neurologists in 2016. (2017.1.25 published online)

神経内科医の燃え尽き (burnout)、仕事満足度などについてのサーベイランス。米国神経内科学会の会員を対象とし、40.5%から回答を得られた。平均年齢は 51歳、65.3%が男性。少なくとも 60%が燃え尽きの症状を自覚していた。燃え尽きのリスクと関連していたのは、労働時間/週、夜間オンコール/週、外来患者数/週、事務仕事量だった。サポートスタッフ、仕事の裁量権、意義のある仕事、年齢、てんかんのサブスペシャリティがリスク低下と関連していた。アカデミア (Academic practice) の神経内科医は臨床 (clinical practice) の神経内科医と比較して、燃え尽き率が低く、満足度が高く、QOLも高かった。燃え尽きは、仕事満足度の低さと強く相関していた。

私はまだ燃えてすらいないダメ医者ヽ(´ー`)ノ


最近の医学論文 前編

By , 2017年2月1日 6:21 PM

なんとか2月の3講演のスライドを完成させ、和文総説も前倒しで終えました。ガイドラインの資料もほぼ完成して、委員のチェックが終わればパブコメです。

今回の論文チェックは 1ヶ月分だから楽かなとおもったら、面白い論文が多すぎて、2回に分けました。

Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. (2016.12.21 published online)

多発性硬化症 (一次性進行型を除く) に対して、オクレリズマブとインターフェロンβ1aを比較した 2つの第三相試験 (OPERA I/II) をまとめた報告。Double-dummyで double-blindとのこと。オクレリズマブは、CD20陽性 B細胞に対するモノクローナル抗体である。オクレリズマブ群は、600 mgを 24週間毎に経静脈投与した。一方、インターフェロンβ1a群は 44 ug週 3回の皮下注射を 96週間続けた。その結果、主要エンドポイントである年間再発率は OPERA I試験でオクレリズマブ群 0.16, インターフェロンβ1a群 0.29 (オクレリズマブ群で 46%低い, p<0.001) で、OPERA IIでオクレリズマブ群 0.16, インターフェロンβ1a群 0.29 (オクレリズマブ群で 47%低い, p<0.001) であった。両試験を併せると、12週間後に障害が進行した患者の割合は、オクレリズマブ群でインターフェロンβ1a群に比べて有意に低かった (9.1 v.s. 13.6%, hazard ratio 0.60, 95%信頼区間 0.45~0.81, p<0.001)。また24週間後についても同様であった (6.9 v.s. 10.5%, hazard ratio 0.60, 95%信頼区間 0.43~0.84, p=0.003)。ガドリニウム造影病変の平均個数は、オクレリズマブ群で 0.02個、インターフェロンβ1a群で 0.42個であった。注射関連反応がオクレリズマブ群の 24%でみられた。重症感染は、オクレリズマブ群 1.3%で、インターフェロンβ1a群 2.9%であった。悪性腫瘍はオクレリズマブ群 0.5%で、インターフェロンβ1a群 0.2%だった。

ベースラインで半数以上の患者の EDSSが 0という、比較的軽症者を対象とした試験。経静脈投与の薬剤の方が、皮下注射で用いるインターフェロンなどより効果が高いというのは、他の薬剤でもそうなので驚くような結果ではない。むしろ驚いたのは次の文章。スポンサーとズブズブの臨床試験じゃないか・・・。”The sponsor, F. Hoffmann–La Roche, designed the trial in consultation with members of the ORATORIO trial steering committee. Data were collected by the site investigators, queries were responded to by site personnel, and the data were analyzed by the sponsor; the aggregated and individual results of the participants were reviewed by the sponsor and steering committee.”, “A subgroup of authors, which included academic authors and authors who are employees of the sponsor, drafted the manuscript, and all the authors approved the final version and made the decision to submit the manuscript for publication. Medical-writing assistance was funded by the sponsor.” という記載。あと、注射関連反応が 24%にみられたということは、その 24%では盲検化は崩れているのではなかろうか・・・。

Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. (2016.12.21 published online)

多発性硬化症の一次進行型を対象に、オクレリズマブとプラセボを比較した第三相試験。732名の一次進行型多発性硬化症患者を、2:1でオクレリズマブ 600 mgかプラセボに割り付け。薬剤の経静脈投与は 24週間ごとに、少なくとも 120週間もしくは事前に定められた数の障害進行イベントが起こったときまでとした。主要エンドポイントは 12週間の時点で障害の進行が確認された患者の割合とした。その結果、12週での障害が進行した患者の割合は、オクレリズマブ群 32.9%で、プラセボ群 39.3%だった (Hazard ratio 0.76, 95%信頼区間 0.59~0.98, P=0.03)。24週ではオクレリズマブ群 29.6%で、プラセボ群 35.7%だった (Hazard ratio 0.58, 95%信頼区間 0.58~0.98, P=0.04)。120週での timed 25-foot walk (25フィート歩行の時間) の悪化は、オクレリズマブ群 38.9%で、プラセボ群 55.1%だった (P=0.04)。T強調像での病変は、オクレリズマブ群で 3.4%減少に対し、プラセボ群では 7.4%増加した。

一次進行型の多発性硬化症に効果が証明された薬剤は存在しないので、もし有効であれば凄いことだと思う。同じく CD20阻害薬であるリツキシマブは、有効性を証明できなかった (OLYMPUS trial) とのこと。この臨床試験も、同じ号に掲載されたインターフェロンβ1aとの比較同様、次の文句が並ぶ。”The sponsor, F. Hoffmann–La Roche, designed the trial in consultation with members of the ORATORIO trial steering committee. Data were collected by the investigators and analyzed by the sponsor; the results were reviewed by the sponsor and steering committee.” “The first draft of the manuscript was written by the first and last authors, with medical writing assistance funded by the sponsor.”

An observational study of alemtuzumab following fingolimod for multiple sclerosis. (2017.1.10 published online)

フィンゴリモドを中止して 12ヶ月以内にアレムツズマブを開始すると、多発性硬化症の疾患活動性が高くなることを示唆する 9症例の報告。アレムツズマブに先行してフィンゴリモドが投与されていた 36例中 9例なので、実は多いのかもしれない。

多発性硬化症の新薬は次々と生まれていて、組み合わせ次第では様々なことが起きるのではないかという気がする。これは氷山の一角ではないだろうか。

Severe B-cell-mediated CNS disease secondary to alemtuzumab therapy. (2017年2月号)

41歳男性にアレムツズマブの初回投与を行った後、症状の急激な増悪があり、頭部MRIで造影される新規病変が 20ヶ所出現していた。メチルプレドニゾロン 7000 mgの静脈内投与を行ったが改善なく、免疫吸着療法が奏功した。病勢を安定させるため、リツキシマブを追加した。その後、症状は安定し、新規病巣の出現もない。

アレムツズマブを使う機会はそうそうないけれど、こういうこともあるのかと。しかし、そこでリツキシマブを使うとは、かなり勇気が必要だっただろうなぁ・・・。

Soluble CD27 Levels in Cerebrospinal Fluid as a Prognostic Biomarker in Clinically Isolated Syndrome. (2017.1.3 published online)

臨床的イベントが 1回のみで、まだ多発性硬化症と呼べないものを clinically isolated syndromeと呼ぶが、将来多発性硬化症になる患者ではそうでない患者と比べて髄液中の可溶性 CD27が高いという報告。

確かにそうかもしれないけれど、個々の症例で将来多発性硬化症を発症するかどうかの予測に使えるほどはっきり分離できる結果ではないと思った。

MOG antibody-positive, benign, unilateral, cerebral cortical encephalitis with epilepsy. (2017.1.16 published online)

東北大学からの報告。てんかんを伴う片側性皮質性脳炎で抗MOG抗体を測定したところ陽性であった。そこで、24例の原因不明の成人ステロイド反応性脳炎で抗MOG抗体を測定した。その結果、さらに 3名が抗MOG抗体陽性であった。全例男性で、年齢中央値 37歳 (23~39歳)、主要な症状は全般性てんかん発作であった。2例では片側性の良性視神経炎があった。全例、頭部MRIで片側の大脳皮質が FLAIRで高信号となっており、それらは腫脹し、SPECTでの血流増加に合致した所見であった。髄液では、単核球優位の中等度の細胞数増多と軽度の蛋白上昇があったが、ミエリン塩基性蛋白の上昇はなかった。他の抗体は陰性で高用量のメチルプレドニゾロンが有効で、MRIでの病巣は消失した。再発はなかった。

頭部MRIで片側皮質の FLAIR高信号を伴う自己免疫性脳炎では、抗MOG抗体の測定が必要・・・というのは勉強になった。

Anti-LGI1 encephalitis is strongly associated with HLA-DR7 and HLA-DRB4. (2016.12.27 published online)

悪性腫瘍非合併の抗LGI1抗体による脳炎患者 25名の HLAを調べたところ、HLA-DR7が 88% (コントロール群 19.6%)、HLA-DR4が 100% (コントロール群 46.5%) であった。著者らは、HLA-DR7や HLA-DR4を欠く抗LGI-1抗体脳炎では、悪性腫瘍の疑いがあるかもしれないとしている。

Characteristics in limbic encephalitis with anti-adenylate kinase 5 autoantibodies. (2017.1.6 published online)

抗AK5抗体陽性脳炎 10例の纏め。平均年齢中央値 64歳 (57~80歳)、けいれん発作を伴わない前向性健忘、ときどき無力症 (asthenia) や気分障害の先行がある。癌との関連はない。全例、MRIで両側の海馬以上信号があった。髄液検査では、軽度の細胞数増多、IgG index上昇、オリゴクローナルバンド、タウ上昇 (Aβやリン酸化タウは正常) がみられた。1例を除き、免疫療法は効果がなく、高度な前向性健忘が残存した。2例では重度の認知機能低下が進行した。MRIでその後海馬萎縮がみられた。In vitroでは 抗AK5抗体の役割を同定することはできなかった。

高齢者の前向性健忘を伴う脳炎で、当初 FLAIRで海馬の異常信号があり、やがて萎縮するという、似たような症例の経験がある。この報告と異なっていたのは、てんかんを合併していたこと。昔働いていた病院なのだけど、この疾患だったのかどうか気にかかる。

Efficacy, safety, and tolerability of lacosamide monotherapy versus controlled-release carbamazepine in patients with newly diagnosed epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. (2016.11.24 published online)

新規抗てんかん薬ラコサミドの第三相試験。16歳以上の新規てんかん患者が対象。介入群はラコサミド (100→200 mg/day, 発作があれば max 600 mg/dayまで増量)、対照群はカルバマゼピン徐放錠 (200→400 mg/day, 発作があれば max 1200 mg/dayで増量)。主要エンドポイントは 6ヶ月連続で発作消失。6ヶ月の治療を継続できたのは、ラコサミド群 74% (327名)、カルバマゼピン徐放錠群 70% (308名) だった。6ヶ月間の発作抑制は、ラコサミド群 90%、カルバマゼピン徐放錠群 91%で、絶対リスク差 -1.3% (95%信頼区間 -5.5~2.8%)、だった。ラコサミドはカルバマゼピン徐放錠に非劣性だった。

有害事象の総数は両群でそれほど大きな違いはないが、ラコサミド群では浮動性めまいが多く、カルバマゼピン徐放錠では倦怠感、皮疹、傾眠、肝機能障害が多い傾向にあった。

副作用

副作用

Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. (2016.11.7 published online)

妊婦への抗てんかん薬単剤療法の Cochrane reviewが公開されている。包含基準を満たした 50の臨床試験のうち、31試験で meta-analysisをおこなった。その結果、大奇形のリスクが最も低かったのはレベチラセタムとラモトリギンであった (キモの部分は “There was no increased risk for major malformation for lamotrigine (LTG). Gabapentin (GBP), levetiracetam (LEV), oxcarbazepine (OXC), primidone (PRM) or zonisamide (ZNS) were not associated with an increased risk, however, there were substantially fewer data for these medications.For AED comparisons, children exposed to VPA had the greatest risk of malformation (10.93%, 95% CI 8.91 to 13.13).”)。しかし、特異的な奇形についてのデータには乏しく、内科医はリスクと治療の有効性について、患者とよく話し合うべきである。(日本語要約)

薬剤選択について従来の結論と大きな違いはないが、こういう質の高い研究で示された意義は大きい。さまざまな抗てんかん薬の直接比較をおこなっているのだが、抗てんかん薬は種類が多く、比較には様々な組み合わせがあるため、解析を見ると Comparison 66までおこなっていて、大変な努力が必要な研究だと思った。

Rhabdomyolysis Associated with Levetiracetam Administration. (2016.12.31 published online)

レベチラセタム静脈内投与後に横紋筋融解症をきたした 27歳女性の報告。レベチラセタム単剤で治療を始めた後に出現し、無症候性で血清 CKの最大値は 49539 U/lだった。これまでレベチラセタムに関連した横紋筋融解症は 4例報告されている。全例 13~29歳で、CKは 986~29136 U/lだった。4名中 3名では併用薬があり、単剤だった 1名の CKは 986 U/lだった。

よく使う薬剤なので、極めて稀ではあっても、知っておきたい副作用。

Glucocorticoid-associated worsening in reversible cerebral vasoconstriction syndrome. (2017.1.17 published online)

可逆性脳血管攣縮症候群は、繰り返す雷鳴頭痛を呈し、約 1/3~1/2に虚血や出血を合併する。中枢神経原発血管炎 (primary angiitis of the CNS; PANCS) との鑑別を要する。mRS 3点を超えるアウトカム不良は 5~14%とされている。著者らは、後方視的に臨床的あるいは画像上の増悪をきたす要因を調べた。その結果、ステロイドを投与された患者の 37%で臨床的な悪化があった (ステロイド非投与では 5%)。また、臨床的悪化のあった患者で退院時の mRS 4-6の予後不良の割合は、ステロイド投与群で ステロイド投与群 47%、非投与群 17%だった。ベースラインの重症度で、ステロイド投与群が非投与群より軽症であったわけではなく (むしろベースラインの画像ではステロイド投与群の 35%が正常で、非投与群では全例異常があった)、ステロイド投与から症状増悪まで、ほとんどが 2日以内だった。SSRIで症状や画像上の悪化がみられたが、退院時の障害スコアへの影響はなかった。カルシウム拮抗薬やトリプタン製剤は、頭痛や増悪の予防に効果はなかった。

後方視的な研究だが、かなり説得力のある報告である。PANCSだった困るという理由で安易にステロイドを使ってしまうと、予後を悪化させる恐れがあるというのは、臨床医にとってジレンマとなるかもしれない。

Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. (2017.1.5 published online)

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の遺伝子についての systematic reviewおよび meta-analysisをおこない、ヨーロッパ人とアジア人を比較している。ヨーロッパ人では C9orf72変異が多く、日本人では SOD1変異が多い。

それぞれの頻度については、図を見ると一目瞭然。

Genetic epidemiology of ALS

Genetic epidemiology of ALS

Pain in amyotrophic lateral sclerosis. (2016.12.8 published online)

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) と疼痛についての総説。ALSでは様々なタイプの疼痛がある。頻度については研究によりばらつきが大きい。軽度のことが多いが、中等度以上の疼痛もみられる。メカニズムとしては、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性感作がある。治療法について、2013年のコクランレビューでは RCTなしとしている。著者らは、疼痛で用いる薬剤を次のように推奨している。

・神経障害性疼痛 (四肢):Gabapentin (First line), Pregabalin (First line), 三環系抗うつ薬 (First line)

・筋痙攣 (下肢、手、腹部):Quinine sulphate (First line), Gabapentin (Second line), Mexiletine (First line), Dronabinol (Second line), Levetiracetam (First line)

・痙性 (下肢):Levetiracetam (First line), Baclofen髄注 (Second line),Baclofen内服/tizanidine/dantrolene/benzodiazepines (NA)

・体動困難に起因する疼痛:NSAIDs and paracetamol (First line), Opioids (Second line), Cannabis (Second line)

・四肢の麻痺 (肩痛, 関節痛):リドカイン・ステロイドの関節内注射 (First line)

ALSと疼痛

ALSと疼痛のタイプ

ALSで疼痛を訴える患者さんはたまにいるので読んでみたけれど、やはりわかっていないことが多いみたい。治療薬としては NSAIDs/アセトアミノフェンもしくは神経障害性疼痛についての薬剤がメインになるというのは予想通り。

後編】へ続く


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